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建文二年四月，雙方又戰於白溝河，李景隆再次戰敗，燕師乘勝圍攻濟南。山東參政鐵鉉固守濟南，以逸待勞，燕師久攻不下，敗還。九月，朝廷升鉉為山東市政使，改命盛庸代李景隆。十二月，盛庸率師與燕軍會戰於東昌（今山東聊城），燕師大敗，主將張玉戰死。建文帝於三年復齊、黃職。二月，燕師再度南下。三月，敗盛庸於滹沱河，再敗吳傑等於藁城。朱允炆以放逐齊、黃為名，使其外出募師勤王。當時，燕師雖多勝，但損失頗重，而朝廷軍源頗廣，燕軍於河北、山東一帶所攻下的城邑，兵回後又為朝廷兵所據。同年底，有內臣自京師告密，朱棣知南京空虛可圖，決計改變戰略，於四年正月率師南下。四月，連破何福、平安師，五月克泗州、揚州。建文帝遣慶成郡主至燕師，乞割地求和，燕王不許。六月，江防都督陳瑄以舟師降燕，燕師渡江，下鎮江，直逼南京。谷王朱橞與李景隆開金川門降燕，南京城陷，宮中火起，朱允炆不知所終。

朱棣下南京後，自即皇帝位，下令大索齊泰、黃子澄等建文朝臣五十餘人，榜其名曰奸臣，大行屠殺，並實行族誅之法，族人無少長皆斬，妻女發教坊司，姻黨悉戍邊。朱棣還令盡復建文中所改的一切成法和官制，以表明其起兵目的在於恢復祖訓。

此役是明初圍繞皇權鬥爭日趨激化的必然結果。朱棣以強藩起兵奪取皇位後，北方不再有強藩存在。遂繼續實施朱允炆的削藩政策，並改革中央行政機構，建立廠衛，繼又遷都北京（見永樂遷都），使中央集權得到進一步加強。

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